3756
14
Вы любите болезни и эпидемии? Вы любите читать о них, искать вместе со мной нулевых пациентов и узнавать как вирусы нас убивают? Конечно! Да что там, вас интригуют даже самые жуткие подробности вроде кровавой рвоты при Эболе или газовой гангрены. Но сегодня у нас кое-что особенное. Сегодня у ScientaeVulgaris в блоге вирус денге.
Почему именно денге, спросите вы? Почему не эбола, марнбург, чума или оспа? Не глазные паразиты или глисты, не история гепатита или сифилиса? А почему нам интересно это всё? Потому что мы знаем, мы чувствуем, мы догадываемся, что вопрос вымирания - это лишь часть эволюционного баланса. Чем выше плотность популяции гипотетических кроликов, чем ей комфортней, чем она успешнее и чем она жирнее, тем больше вокруг неё начинает собираться хищников самых разных видов. Так вот, денге - один из самых интересных хищников с великолепной историей, эволюционным развитием и, похоже, с грандиозным будущим. И мы - его добыча. Здесь есть всё: и ДДТ, и война во Вьетнаме, и выживание в джунглях от SV, и кровь, ужасы, вирусология и мириады москитов против вооруженной до зубов армии США… Добро пожаловать в пост: “Денге - миллиардная лихорадка”.
Предпосылки.
Лихорадка денге и геморрагическая лихорадка денге одни из важнейших болезней, распространяемых насекомыми, даже если это не так для вас очевидно. Каждый год происходят миллионы (по оценкам ВОЗ до 500 млн.) случаев заражения вирусом денге, около 500 000 человек при этом попадают в больницы из-за тяжести течения болезни. Главным образом это Юго-Восточная Азия, Тихий океан, Северная и Южная Америка.
Если вам кажется, что полмиллиарда больных, это не так уж и много на фоне, например, гриппа, то что насчет статистики не сегодня, а чуть раньше? Грипп всегда был популярен. Но денге? Столетие или два назад о ней никто не думал. Но за последние годы число заболеваний денге возросло просто фантастически. До 1970 года было известно об эпидемиях в 9 странах, а угроза считалась несущественной. Прошло всего 20 лет, количество стран удвоилось, а число случаев с обращениями к врачу выросло до 479 858 в год. За период 2000-2004 годов среднегодовое значение составило 925 896 случаев, и в 2001 году уже 69 стран сообщали о заболеваниях. Миллион в год на всю планету! Горсть песка в аравийской пустыне? От этой статистики в миллион больных нас отделяет всего 20 лет. И сегодня количество заболевших оценивается в полмиллиарда в год — в 500 раз выше — при этом ВОЗ считает, что в зоне риска находится ещё 3,9 млрд в 128 странах. Это то, что мы знаем, а что остается за кулисами? Что нас ждет в будущем?
Предпосылки.
Лихорадка денге и геморрагическая лихорадка денге одни из важнейших болезней, распространяемых насекомыми, даже если это не так для вас очевидно. Каждый год происходят миллионы (по оценкам ВОЗ до 500 млн.) случаев заражения вирусом денге, около 500 000 человек при этом попадают в больницы из-за тяжести течения болезни. Главным образом это Юго-Восточная Азия, Тихий океан, Северная и Южная Америка.
Если вам кажется, что полмиллиарда больных, это не так уж и много на фоне, например, гриппа, то что насчет статистики не сегодня, а чуть раньше? Грипп всегда был популярен. Но денге? Столетие или два назад о ней никто не думал. Но за последние годы число заболеваний денге возросло просто фантастически. До 1970 года было известно об эпидемиях в 9 странах, а угроза считалась несущественной. Прошло всего 20 лет, количество стран удвоилось, а число случаев с обращениями к врачу выросло до 479 858 в год. За период 2000-2004 годов среднегодовое значение составило 925 896 случаев, и в 2001 году уже 69 стран сообщали о заболеваниях. Миллион в год на всю планету! Горсть песка в аравийской пустыне? От этой статистики в миллион больных нас отделяет всего 20 лет. И сегодня количество заболевших оценивается в полмиллиарда в год — в 500 раз выше — при этом ВОЗ считает, что в зоне риска находится ещё 3,9 млрд в 128 странах. Это то, что мы знаем, а что остается за кулисами? Что нас ждет в будущем?
×
Несмотря на слабый эпиднадзор и отсутствие официальных сообщений в ВОЗ из стран регионов Африки и Восточного Средиземноморья, география распространения вируса растет неизменно. Вспышки были зарегистрированы в Пакистане, Саудовской Аравии, Йемене, Судане и Мадагаскаре, в 2009 году на островах Кабо-Верде прошла локальная эпидемия в 17 000 случаев. Путешественники из эндемичных районов, туристы и любознательные пикабушники служат в качестве транспортных средств для дальнейшего распространения всё дальше и дальше. Эпидемии денге могут привести к значительным экономическим и медицинским последствиям, но, что еще интереснее, мы рискуем увидеть, как популярный вирус изменится.
В эндемичных странах Азии, Северной и Южной Америки бремя денге, по самым скромным оценкам, мы несем уже 1300 лет. Но откуда взялся сам вирус?
Гоминидские хлопоты.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что вирус денге у человека развился как наследие человекообразных приматов. Сегодня нам известно несколько подвидов денге и все они одинаково старые, в отличие, например, от гриппа, который развивается чуть ли не вместе с нами. Для того, чтобы вирус развивался, инфицированные животные должны были быть отделены от здоровых в течение длительных периодов времени. Проще говоря, чтобы образовались сегодняшние 5 штаммов (а их пять), вероятно когда-то целые популяции обезьян болели изолированно, не вымирая и регулярно цепляя лихорадку снова. Это позволило поверхностным белкам вируса не только избежать кросс нейтрализации иммунитетом, но и развиться в несколько вариаций - штаммов - чтобы приспособиться к разным видам носителей. То есть, природно где-то изолировало группы приматов, жили они рядом с комарами и болели себе на здоровье, а комары жрали их и всё, что движется. Вероятное распространение из такого природного очага где-то в Африке по всему свету произошло благодаря Aedes aegypti - кусака желтомалярийный. Генетический анализ современных городских образцов вируса показал происхождение от диких штаммов, датируемое примерно 1000-летней давностью. А что было в Африке до этого момента?
В эндемичных странах Азии, Северной и Южной Америки бремя денге, по самым скромным оценкам, мы несем уже 1300 лет. Но откуда взялся сам вирус?
Гоминидские хлопоты.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что вирус денге у человека развился как наследие человекообразных приматов. Сегодня нам известно несколько подвидов денге и все они одинаково старые, в отличие, например, от гриппа, который развивается чуть ли не вместе с нами. Для того, чтобы вирус развивался, инфицированные животные должны были быть отделены от здоровых в течение длительных периодов времени. Проще говоря, чтобы образовались сегодняшние 5 штаммов (а их пять), вероятно когда-то целые популяции обезьян болели изолированно, не вымирая и регулярно цепляя лихорадку снова. Это позволило поверхностным белкам вируса не только избежать кросс нейтрализации иммунитетом, но и развиться в несколько вариаций - штаммов - чтобы приспособиться к разным видам носителей. То есть, природно где-то изолировало группы приматов, жили они рядом с комарами и болели себе на здоровье, а комары жрали их и всё, что движется. Вероятное распространение из такого природного очага где-то в Африке по всему свету произошло благодаря Aedes aegypti - кусака желтомалярийный. Генетический анализ современных городских образцов вируса показал происхождение от диких штаммов, датируемое примерно 1000-летней давностью. А что было в Африке до этого момента?
Вообще, говоря по-честному, об этом до сих спорят. В смысле, действительно ли Африка - колыбель всех флавивирусов. Согласно бытующей ныне теории, именно оттуда произошли все три их рода: флавивирус, пестивирус и гепацивирус и, кроме того, GBV-A и GBV-C (ранее известные, как вирус гепатита G). Вирусы денге относятся к роду Flavivirus, который разветвляется на четыре подгруппы: 1 - специфичные для насекомых вирусы, которые были выделены только из различных видов комаров; 2 - вирусы позвоночных, у которых нет известного вектора членистоногих и которые были выделены только из грызунов и летучих мышей; 3 - вирусы, переносимые комарами; и 4 - вирусы, переносимые клещами. До сих пор неясно, какая группа флавивирусов является самой старой. Учитывая большое количество вирусов насекомых, выявленных в последние годы у комаров, которые предположительно были отнесены к роду Flavivirus, представляется вероятным, что родоначальником флавивирусов был вирус комара или клеща, который развил отличия, пытаясь приспособиться к множеству позвоночных, которых те кусали, включая грызунов, птиц, летучих мышей и приматов. И вот из этих первопроходцев и возникли подгруппы переносчиков клещевого энцефалита и комариных хворей (желтая лихорадка, лихорадка денге и японский энцефалит). Тот факт, что вирусы, переносимые клещами и комарами, имели общего предка, подтверждается тем, что несколько клещевых флавивирусов (Кутанго, Сабоя, Западный Нил и желтая лихорадка) были выделены и из клещей.
Неизвестно, произошло ли расхождение четырех подгрупп флавивирусов в Африке, в Азии или в обеих областях одновременно, раздельно сразу, раздельно после или чего и куда. Однако тот факт, что вирусы денге, японского энцефалита и клещевых подгрупп являются преимущественно вирусами Старого Света, свидетельствует о том, что эти группы разошлись и эволюционировали до своей нынешней формы до того, как попали в своем многообразии в европейские цивилизации.
Сегодня нам известно, что существует по меньшей мере пять штаммов вируса денге, называемых серотипами, из которых первые четыре это DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4. И пятый. Четыре серотипа денге были зарегистрированы в лесном цикле, заключенном между приматами и древесными комарами на Малайском полуострове, и только DENV-2 был зарегистрирован в аналогичном цикле в Африке. Недавняя изоляция вируса, предварительно идентифицированного как новый серотип денге - DENV-5 (пятый) в Малайзии, говорит в пользу азиатского происхождение вируса денге, а не африканского, и заодно серьезно сгущает краски эпидемиологической обстановки. Обнаружили его почти случайно.
В 2007 году, когда в штате Саравак в Малайзии произошла вспышка лихорадки денге, на Борнео были взяты образцы крови и сыворотки от самого серьезного случая, обозначенного как «денге 4». И через сеть эпиднадзора, созданную Джейн Кардосой, вирусологом на пенсии, работавшим в Университете Малайзии в Сараваке, они отправились на проверку. Исследователь обнаружил, что образцы не отвечают диагностическим параметрам для отнесениях их к денге 4, и забил тревогу. Никос Василакис, вирусолог из медицинского отделения Университета Техаса в Галвестоне, упорядочил известный геном вируса и обнаружил, что образцы найденные его другом, занимают новую ветвь в генеалогическом древе денге. Затем Василакис и его сотрудники определили, что антитела, вызываемые у обезьян и людей малайзийским вирусом, значительно отличаются от тех, которые были получены другими четырьмя штаммами. При введении обезьянам, ранее пораженным типами 1, 2 и 3, новый штамм начинал размножаться, как безумный. Но у обезьян, которые выздоровели от типа 4, вирус распространялся гораздо хуже, что указывало на то, что иммунная система обезьян видела сходство между ними. Учитывая скорость распространения болезни на земном шаре, такие новости, как супер быстрый новый штамм, стали завязкой, благодаря которой историю вируса стали расследовать.
Сегодня нам известно, что существует по меньшей мере пять штаммов вируса денге, называемых серотипами, из которых первые четыре это DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4. И пятый. Четыре серотипа денге были зарегистрированы в лесном цикле, заключенном между приматами и древесными комарами на Малайском полуострове, и только DENV-2 был зарегистрирован в аналогичном цикле в Африке. Недавняя изоляция вируса, предварительно идентифицированного как новый серотип денге - DENV-5 (пятый) в Малайзии, говорит в пользу азиатского происхождение вируса денге, а не африканского, и заодно серьезно сгущает краски эпидемиологической обстановки. Обнаружили его почти случайно.
В 2007 году, когда в штате Саравак в Малайзии произошла вспышка лихорадки денге, на Борнео были взяты образцы крови и сыворотки от самого серьезного случая, обозначенного как «денге 4». И через сеть эпиднадзора, созданную Джейн Кардосой, вирусологом на пенсии, работавшим в Университете Малайзии в Сараваке, они отправились на проверку. Исследователь обнаружил, что образцы не отвечают диагностическим параметрам для отнесениях их к денге 4, и забил тревогу. Никос Василакис, вирусолог из медицинского отделения Университета Техаса в Галвестоне, упорядочил известный геном вируса и обнаружил, что образцы найденные его другом, занимают новую ветвь в генеалогическом древе денге. Затем Василакис и его сотрудники определили, что антитела, вызываемые у обезьян и людей малайзийским вирусом, значительно отличаются от тех, которые были получены другими четырьмя штаммами. При введении обезьянам, ранее пораженным типами 1, 2 и 3, новый штамм начинал размножаться, как безумный. Но у обезьян, которые выздоровели от типа 4, вирус распространялся гораздо хуже, что указывало на то, что иммунная система обезьян видела сходство между ними. Учитывая скорость распространения болезни на земном шаре, такие новости, как супер быстрый новый штамм, стали завязкой, благодаря которой историю вируса стали расследовать.
От обезьяны до короля.
Но было бы нечестно пытаться нивелировать историю изучения, так что мы по ней пробежимся, пусть и не так подробно, как SV бы хотелось. То, что эти вирусы имели азиатское происхождение, подтвердили серологическими исследованиями, первые из которых провели в сельских общинах Малайзии ещё в начале 1950-х годов. Тогда они показали, что распространенность антител к DENV-1 была одинаковой у людей, живущих на территории от лесных опушек до прибрежных болот, а уровень антител увеличивался с возрастом, как и следовало ожидать в эндемичной по болезни области. В этих районах эпидемии были редкими или отсутствовали, а нашего любимого Aedes aegypti вообще не водилось. Кроме того, были отмечены значительные показатели распространенности антител против DENV-1 у местных обезьян и других животных, обитающих рядом с человеком. Тогда предположили, что Aedes albopictus (кусака белопятнистый), который встречается в большом количестве на опушках тропических лесов, был связующим звеном для возникновения местных лихорадок у человека. Кусал он всех, кого мог найти, без разбора, но каких-то жутких опустошающих эпидемий здесь не происходило. Местная флора и фауна жила в гармонии, лишь изредка прерываемой шлепками по филейным частям и малайским «Ай, падла». Откуда возник диссонанс, новые штаммы и всепланетарный пушистый песец? Что это за пропасть между «у нас всё хорошо» и «найден новый смертоносный штамм вируса»?
Происхождение слова «денге» неясно, но одна любопытная теория состоит в том, что слово происходит от суахилийской фразы «Ka-dinga pepo», что означает «судорогоподобный припадок, вызванный злым духом», ну или «черт знает как ломит кости», если не так литературно. Первая историческая запись о случае возможной лихорадки денге находится в китайской медицинской энциклопедии династии Цзинь (265–420 гг. Н.э.), в которой упоминается «водный яд», связанный с летающими насекомыми. И да, от малярии китайцы её отличали по симптомам. Эпидемии, напоминающие лихорадку денге, с похожим течением и распространением заболевания, происходили и были описаны в 1635 и 1699 годах в Вест-Индии и Центральной Америке соответственно. Первые общепризнанные эпидемии денге произошли почти одновременно в Азии, Африке и Северной Америке в 1780-х годах, вскоре после выявления и присвоения названия болезни в 1779 году.
Но было бы нечестно пытаться нивелировать историю изучения, так что мы по ней пробежимся, пусть и не так подробно, как SV бы хотелось. То, что эти вирусы имели азиатское происхождение, подтвердили серологическими исследованиями, первые из которых провели в сельских общинах Малайзии ещё в начале 1950-х годов. Тогда они показали, что распространенность антител к DENV-1 была одинаковой у людей, живущих на территории от лесных опушек до прибрежных болот, а уровень антител увеличивался с возрастом, как и следовало ожидать в эндемичной по болезни области. В этих районах эпидемии были редкими или отсутствовали, а нашего любимого Aedes aegypti вообще не водилось. Кроме того, были отмечены значительные показатели распространенности антител против DENV-1 у местных обезьян и других животных, обитающих рядом с человеком. Тогда предположили, что Aedes albopictus (кусака белопятнистый), который встречается в большом количестве на опушках тропических лесов, был связующим звеном для возникновения местных лихорадок у человека. Кусал он всех, кого мог найти, без разбора, но каких-то жутких опустошающих эпидемий здесь не происходило. Местная флора и фауна жила в гармонии, лишь изредка прерываемой шлепками по филейным частям и малайским «Ай, падла». Откуда возник диссонанс, новые штаммы и всепланетарный пушистый песец? Что это за пропасть между «у нас всё хорошо» и «найден новый смертоносный штамм вируса»?
Происхождение слова «денге» неясно, но одна любопытная теория состоит в том, что слово происходит от суахилийской фразы «Ka-dinga pepo», что означает «судорогоподобный припадок, вызванный злым духом», ну или «черт знает как ломит кости», если не так литературно. Первая историческая запись о случае возможной лихорадки денге находится в китайской медицинской энциклопедии династии Цзинь (265–420 гг. Н.э.), в которой упоминается «водный яд», связанный с летающими насекомыми. И да, от малярии китайцы её отличали по симптомам. Эпидемии, напоминающие лихорадку денге, с похожим течением и распространением заболевания, происходили и были описаны в 1635 и 1699 годах в Вест-Индии и Центральной Америке соответственно. Первые общепризнанные эпидемии денге произошли почти одновременно в Азии, Африке и Северной Америке в 1780-х годах, вскоре после выявления и присвоения названия болезни в 1779 году.
Откуда именно эта цифра, и почему массовые эпидемии совпадают по времени? Эпоха географических открытий завершилась, и мир повис на волосках. Если конкретнее и перейдя на личности, то на волосках Георга 3-го. Все дело в том, что глобализация его руками шагала по всему миру. В Китае гражданская война: торговля с западом непонятным и непредсказуемым образом (сарказм) привела к появлению сепаратизма. Сиам воюет с Бирмой: до них ещё не добрались, но падение крупных соседей заставляет грызться за освободившиеся места, Англия подначивает и поставляет всякое. Империя расширяется: началась колонизация Австралии, война Англии с Индией. Репрессии на американские колонии достигают пика. Полосатый флаг развевается везде: на трусах рабочих в Пакистане, островах в Тихом океане, китайских сувенирных лавках. Его водружают на холмы, усеянные маком в Бенгалии, он на чайных клиперах и на обратной стороне париков американских ленд лордов, выращивающих хлопок. Ну да, дорогие мои, это эпоха золотого треугольника работорговли. И англосаксы в ней преуспели слишком сильно. Настолько сильно, что началась эпоха экспорта эпидемий (я писал об этом в статье о желтой лихорадке).
Первый подтвержденный случай заболевания датируется 1789 годом и принадлежит Бенджамину Рашу, который ввел термин «костоломная лихорадка» из-за симптомов миалгии и артралгии. Меня сегодня ругают за критику Бенджамина — да, он прекрасный медик, но, поверьте, он не такой герой и гений, как выставляют его сейчас за океаном. Первооткрыватель? Да. Но не герой. Он твердо верил в пользу хлорида ртути и лютых кровопусканий в эпоху, когда уже было накоплено достаточно знаний, чтобы сделать выводы о том, что это опасно и вредно. При этом он застал завезенные в США из Африки желтую лихорадку и денге. В 1794 году он составил подробнейший отчет о том, как протекает это заболевание в США. Что, впрочем, не помешало ему породить мысль, что, если витилиго это болезнь, то может и негры - больные. Торговые пути, корабли, завоевания — всё складывалось воедино, как вязанки хвороста под ноги Джордано Бруно. Нужен был только огонёк.
Верхом на комарах.
Первичный и главный переносчик денге - Aedes aegypti - происходит из Африки или Азии. “Или” - потому что водится и там, и там. Кусака египетский немного уступает белопятному в ареалах распространения, но так совпало, что выживать на кораблях ему легче (говоря белопятный, я, кстати, имею ввиду полосатого Aedes albopictus, который как бы азиатский тигриный комар, но на самом деле он Culex albopictus, лат. Culex — комар, и albopictus — белопятный, а комар со временем заменили на «кусака»). А дальше всё просто. Отсутствие опреснительных установок и необходимость возить на кораблях стоячую воду из тропиков - раз. Маршруты со множеством остановок на мелких островах, где выращивают сахарный тростник, а патоку собирают в огромные кувшины, между урожаями заполненные дождевой водой - два. Постоянный поток людей из Африки в США и Европу, и отток солдат и торговцев обратно - три. На выходе уже к 1800-м годам и кусака, и денге были на окрестных тропических островах в качестве новых природных резервуаров на постоянной прописке.
Первичный и главный переносчик денге - Aedes aegypti - происходит из Африки или Азии. “Или” - потому что водится и там, и там. Кусака египетский немного уступает белопятному в ареалах распространения, но так совпало, что выживать на кораблях ему легче (говоря белопятный, я, кстати, имею ввиду полосатого Aedes albopictus, который как бы азиатский тигриный комар, но на самом деле он Culex albopictus, лат. Culex — комар, и albopictus — белопятный, а комар со временем заменили на «кусака»). А дальше всё просто. Отсутствие опреснительных установок и необходимость возить на кораблях стоячую воду из тропиков - раз. Маршруты со множеством остановок на мелких островах, где выращивают сахарный тростник, а патоку собирают в огромные кувшины, между урожаями заполненные дождевой водой - два. Постоянный поток людей из Африки в США и Европу, и отток солдат и торговцев обратно - три. На выходе уже к 1800-м годам и кусака, и денге были на окрестных тропических островах в качестве новых природных резервуаров на постоянной прописке.
Пурум-пум-пум! Хорошие победили плохих, и в 1865 году в США северные штаты отменили южным рабство. И, казалось бы, всё должно было стать убер хорошо. Оно и стало. Но только не для всех, потому что, состоявшись как новое государство, Штаты тут же решили крепнуть не только внутри, но и снаружи, и пошли к соседям.
После испано-американской войны в 1898 году американские войска были размещены на Кубе, Пуэрто-Рико, Панаме и на Филиппинах. На Кубе военнослужащие страдали от десятка разных лихорадок. Это были и тиф, и малярия, и желтая лихорадка, и наш новый знакомый верхом на Aedes aegypti. Но денге не сильно отличалась от множества других лихорадок, а по последствиям была не так важна. Заниматься её поисками и лечением, когда слева лежало 1 000 больных с тифом, а справа 1 000 с желтой лихорадкой - было не с руки. Количество пропущенных диагнозов неизвестно. Но первая эпидемия денге на Кубе, тем не менее, произошла в 1897 году. С последующими вспышками эхо в Техасе и Флориде в течение следующих 3 лет. Некоторые исследователи связали её с перемещениями войск из США и обратно.
По сообщениям, среди второй оккупационной волны в течение первого десятилетия 1900-х годов лихорадка денге прошла без каких-либо смертей, в отличие от, например, брюшного тифа - этот гулял вовсю.
В 1903 году при поддержке США Панама провозгласила независимость, а Договор Хэя — Бюно-Варийи предоставил США права на огромный кусок земли вдоль Панамского канала, который штаты, дескать, собрались строить. Не прошло и года, как в 1904 году врачи ВМС США сообщили о 200 случаях денге на Панамском перешейке. Точные цифры не приводились, но в отчетах говорилось, что “денге сильно увеличивает общее число больничных листов”.
После испано-американской войны в 1898 году американские войска были размещены на Кубе, Пуэрто-Рико, Панаме и на Филиппинах. На Кубе военнослужащие страдали от десятка разных лихорадок. Это были и тиф, и малярия, и желтая лихорадка, и наш новый знакомый верхом на Aedes aegypti. Но денге не сильно отличалась от множества других лихорадок, а по последствиям была не так важна. Заниматься её поисками и лечением, когда слева лежало 1 000 больных с тифом, а справа 1 000 с желтой лихорадкой - было не с руки. Количество пропущенных диагнозов неизвестно. Но первая эпидемия денге на Кубе, тем не менее, произошла в 1897 году. С последующими вспышками эхо в Техасе и Флориде в течение следующих 3 лет. Некоторые исследователи связали её с перемещениями войск из США и обратно.
По сообщениям, среди второй оккупационной волны в течение первого десятилетия 1900-х годов лихорадка денге прошла без каких-либо смертей, в отличие от, например, брюшного тифа - этот гулял вовсю.
В 1903 году при поддержке США Панама провозгласила независимость, а Договор Хэя — Бюно-Варийи предоставил США права на огромный кусок земли вдоль Панамского канала, который штаты, дескать, собрались строить. Не прошло и года, как в 1904 году врачи ВМС США сообщили о 200 случаях денге на Панамском перешейке. Точные цифры не приводились, но в отчетах говорилось, что “денге сильно увеличивает общее число больничных листов”.
Армейский совет по тропическим болезням на Филиппинах был создан ещё в 1898 году для изучения широкого спектра проблем со здоровьем, которые угрожают военному и гражданскому населению. По словам бригадного генерала Джорджа Тони, лихорадка денге вызвала «небольшую постоянную норму неэффективности» среди военнослужащих. В 1906 году она охватила Форт-Уильям Мак-Кинли, расположенный в низине около Манилы. Большая часть персонала форта утратила трудоспособность. И это, простите меня, режимный военный объект. Исследование денге стало приоритетом для членов Совета, в том числе для таких личностей как Перси Эшберн и Чарльз Крейг.
Служба на Филиппинах у американских солдат в те времена длилась 2 года, и при каждом перемещении войск обратно на континент привозят носителей вируса, а здоровых и молодых ребят без иммунитета и вакцинации увозят обратно. Идеальный план по распространению, не? В течение 1902–1924 годов число госпитализаций с диагнозом лихорадка денге в среднем составляло 101 на 1000 человек в год (в диапазоне 12–213 / 1000 / год), а средняя продолжительность госпитализации составляла 7 дней. Подполковник Дж.Ф. Силер признавал, что наибольший риск составляла именно городская среда Манилы: ближе к центру распространенность заболевания была выше, чем на отдаленных укреп пунктах. Приблизительно 40% вновь прибывавших войск заражались денге в течение 1 года; у 30% (12% от общего числа) заболевание рецидивировало во время их поездки, а для 15% (<2% от общего числа и большинства из тех, кто остался дольше 2 лет), лихорадка денге посещала и в третий раз. Запомните эти цифры, друзья мои, они нам нужны для расчета даты конца света.
Силер писал, что эти проценты и статистика не отражают реальной картины. А реальная картина гораздо хуже. Многие больные не обращаются к врачу, если симптомы не тяжелые, а многие лихорадки из-за смазанных или нечетких симптомов отделить друг от друга невозможно. В 1928 году в армии США госпитализации составляли 6,84 на 1000 человек в масштабе всех войск. 96-98% из них приходились на Филиппины (исконно американская территория (сарказм)). Видите картину? Местные не болели или обзаводились иммунитетом, но белые люди болели остро и по многу раз.
Но затем случилось нечто совсем неприятное. С точки зрения тропической эпидемиологии, случилось худшее из всего, что могло произойти. Слабые потоки мировой глобализации, вносящие новую зараженную кровь и распространяющие новые виды насекомых по всему земному шару, сменились колоссальной лавиной людской массы. Начался величайший военный конфликт в истории нашей цивилизации - Вторая мировая война.
Большому кораблю — большой госпиталь.
Основную роль на тот момент в распространении денге сыграл тихоокеанский фронт военных действий. Начиная с Перл Харбора, толпы бледнолицых потихоньку стали наводнять азиатские юга, и это разительно начало играть на статистике больных.
Служба на Филиппинах у американских солдат в те времена длилась 2 года, и при каждом перемещении войск обратно на континент привозят носителей вируса, а здоровых и молодых ребят без иммунитета и вакцинации увозят обратно. Идеальный план по распространению, не? В течение 1902–1924 годов число госпитализаций с диагнозом лихорадка денге в среднем составляло 101 на 1000 человек в год (в диапазоне 12–213 / 1000 / год), а средняя продолжительность госпитализации составляла 7 дней. Подполковник Дж.Ф. Силер признавал, что наибольший риск составляла именно городская среда Манилы: ближе к центру распространенность заболевания была выше, чем на отдаленных укреп пунктах. Приблизительно 40% вновь прибывавших войск заражались денге в течение 1 года; у 30% (12% от общего числа) заболевание рецидивировало во время их поездки, а для 15% (<2% от общего числа и большинства из тех, кто остался дольше 2 лет), лихорадка денге посещала и в третий раз. Запомните эти цифры, друзья мои, они нам нужны для расчета даты конца света.
Силер писал, что эти проценты и статистика не отражают реальной картины. А реальная картина гораздо хуже. Многие больные не обращаются к врачу, если симптомы не тяжелые, а многие лихорадки из-за смазанных или нечетких симптомов отделить друг от друга невозможно. В 1928 году в армии США госпитализации составляли 6,84 на 1000 человек в масштабе всех войск. 96-98% из них приходились на Филиппины (исконно американская территория (сарказм)). Видите картину? Местные не болели или обзаводились иммунитетом, но белые люди болели остро и по многу раз.
Но затем случилось нечто совсем неприятное. С точки зрения тропической эпидемиологии, случилось худшее из всего, что могло произойти. Слабые потоки мировой глобализации, вносящие новую зараженную кровь и распространяющие новые виды насекомых по всему земному шару, сменились колоссальной лавиной людской массы. Начался величайший военный конфликт в истории нашей цивилизации - Вторая мировая война.
Большому кораблю — большой госпиталь.
Основную роль на тот момент в распространении денге сыграл тихоокеанский фронт военных действий. Начиная с Перл Харбора, толпы бледнолицых потихоньку стали наводнять азиатские юга, и это разительно начало играть на статистике больных.
В течение 1942–1945 гг. денге была диагностирована у 245 военнослужащих в Латинской Америке (преимущественно вокруг Панамского канала), у 80 000 в районе Тихоокеанского театра военных действий и у 8 000 в Китае-Бирме-Индии. Процитирую вам Дуайта Эйзенхауэра: “Не представляет труда доказать, что любое сражение, кампания или война выигрываются с помощью логистики”. Каждый литр дизеля, каждый ящик с патронами нужно перевезти в одну сторону и вернуться обратно с пустой канистрой. Только армия Паулюса, отстреливаясь под Сталинградом, тратила до 1000 тонн боеприпасов в сутки. Хотя Паулюс - это про туляримию (когда-нибудь SV дойдет и до неё, та ещё жесть).
Вирус денге ложится тяжким бременем на плечи военных самых разных стран. Это и локальный вспышки, как на базе в Квинсленде в Австралии 1942 года - до 80% личного состава. Это и 1 600 больных среди заключенных в лагере Чанги на Сингапуре, почти 100% на базе Тулаги, что на Соломоновых Островах, и на о-ве Эспириту-Сантос - 40%. И так всю войну: высадка на остров, захват, контратака, наступление, пополнение припасов, и денге неизменно рядом. Да, от неё не умирают как от удара катаной по голове, но каждый раз это потеря человеко-часов и новый резервуар для вируса. Вспышки растут числом и географией. В 1944г. заболели 744 человека на Маршалловых островах (Сайпан).
Что такое осень?
Здесь же начинается история ДДТ. Но не того, что про осень, а того, что про весну. Про весну, потому что, начиная с книги Рейчел Карсон “Тихая весна” в 1962 году, началась борьба против использования печально известного инсектицида - речь идет про опасное хлор органическое соединение (дихлордифенилтрихлорэтан). И, собственно, с началом борьбы с инсектицидами денге заиграет новыми красками.
Так вот, у давно известного химического соединения в 1939 году швейцарский химик Пауль Мюллер (Paul Müller) внезапно обнаружил инсектицидные свойства. И с тех пор его применение и синтез во всем мире начинает расти непреклонно. ДДТ, он же “дуст”, отлично убивал десятки видов насекомых - саранчу, комаров, вредителей хлопка - всякую живность в общем, что полевую, что нательную, и при этом, как потом окажется, накапливался в организме крупных животных, вроде нас с вами. Но пока так не оказалось им поливали всё, везде и с большим энтузиазмом.
Вирус денге ложится тяжким бременем на плечи военных самых разных стран. Это и локальный вспышки, как на базе в Квинсленде в Австралии 1942 года - до 80% личного состава. Это и 1 600 больных среди заключенных в лагере Чанги на Сингапуре, почти 100% на базе Тулаги, что на Соломоновых Островах, и на о-ве Эспириту-Сантос - 40%. И так всю войну: высадка на остров, захват, контратака, наступление, пополнение припасов, и денге неизменно рядом. Да, от неё не умирают как от удара катаной по голове, но каждый раз это потеря человеко-часов и новый резервуар для вируса. Вспышки растут числом и географией. В 1944г. заболели 744 человека на Маршалловых островах (Сайпан).
Что такое осень?
Здесь же начинается история ДДТ. Но не того, что про осень, а того, что про весну. Про весну, потому что, начиная с книги Рейчел Карсон “Тихая весна” в 1962 году, началась борьба против использования печально известного инсектицида - речь идет про опасное хлор органическое соединение (дихлордифенилтрихлорэтан). И, собственно, с началом борьбы с инсектицидами денге заиграет новыми красками.
Так вот, у давно известного химического соединения в 1939 году швейцарский химик Пауль Мюллер (Paul Müller) внезапно обнаружил инсектицидные свойства. И с тех пор его применение и синтез во всем мире начинает расти непреклонно. ДДТ, он же “дуст”, отлично убивал десятки видов насекомых - саранчу, комаров, вредителей хлопка - всякую живность в общем, что полевую, что нательную, и при этом, как потом окажется, накапливался в организме крупных животных, вроде нас с вами. Но пока так не оказалось им поливали всё, везде и с большим энтузиазмом.
С приходом ДДТ в сентябре армия США приняла план борьбы с комарами. Начинают массово распылять ДДТ и керосин с самолетов в период 13–22 сентября 1944 года в Сайпине. Десять дней распыления оказались чрезвычайно эффективными - сразу же! Уровень заболеваний снизился до 182 случаев на 1000 человек в год к октябрю, вместо 350. Но... он же токсичен, как так?! Ну, в тот момент, когда мир громил фашизм и нацизм, у комаров были свои планы. Мир утопал в лихорадках под их звонкое жужжание. Тиф (это не комары, но тоже дуст помогал), малярия и денге были повсюду. Жертвы исчислялись десятками тысяч. Мировая война названа так, потому что влияет на весь мир, вызывая перемещения всего и вся на всей планете. Только в Индии в 1948 году от малярии погибло 3 млн. человек, в Греции в 1938 году больных малярией было около миллиона. От Италии до США, от Японии до Перу - везде и всюду были лихорадки. Если бы тогда вместо ДДТ изобрели от комаров радиоактивный газ на основе криптона, использовали бы и его.
Лихорадка денге была основной причиной заболеваемости среди союзных и японских солдат на тихоокеанском и азиатском фронтах. Как японские, так и американские военные создали комиссии по изучению лихорадки денге, и обе группы успешно изолировали вирус. В 1943 году Рен Кимура и Сусуму Хотта первыми смогли выделить вирус. Эти двое ученых изучали образцы крови пациентов, взятые во время эпидемии денге в 1943 году в Нагасаки, Япония. Год спустя Альберт Б. Сабин и Вальтер Шлезингер независимо друг от друга также смогли изолировать вирус денге. Обе пары ученых выделили вирус, который теперь называют вирусом денге 1 (DEN-1).
Хотта и Кимура, хоть и были первыми, но их работа была опубликована в малоизвестном японском журнале, да и Японию никто особо слушать не будет ближайшие лет 5. Про Нагасаки вообще молчу. Сабин и его коллеги изолировали вирусы от американских солдат, дислоцированных в Индии, Новой Гвинее и на Гавайях в 1944 году, попутно разработав тест на ингибирование гемагглютинации для серологии (если пихать вирус к эритроцитам разных видов животных, то те, эритроциты в смысле, иногда склеиваются, а иногда нет, что косвенно говорит о том, одинаковый у вас образец вируса или разный). Это дало возможность понять, что некоторые штаммы вируса из всех трех географических местоположений были антигенно похожи, а гавайский вирус был обозначен как прототип штамма (HawDENV-1). Несколько изолятов другого антигенно отличного штамма вируса из Новой Гвинеи были названы денге 2. Штамм из Новой Гвинеи "C" был обозначен как прототип вируса (NG’C’-DENV-2). Еще два серотипа, денге 3 и денге 4, были впоследствии выделены от пациентов с геморрагическим заболеванием во время эпидемии в Маниле, Филиппины, в 1956 году.
Лихорадка денге была основной причиной заболеваемости среди союзных и японских солдат на тихоокеанском и азиатском фронтах. Как японские, так и американские военные создали комиссии по изучению лихорадки денге, и обе группы успешно изолировали вирус. В 1943 году Рен Кимура и Сусуму Хотта первыми смогли выделить вирус. Эти двое ученых изучали образцы крови пациентов, взятые во время эпидемии денге в 1943 году в Нагасаки, Япония. Год спустя Альберт Б. Сабин и Вальтер Шлезингер независимо друг от друга также смогли изолировать вирус денге. Обе пары ученых выделили вирус, который теперь называют вирусом денге 1 (DEN-1).
Хотта и Кимура, хоть и были первыми, но их работа была опубликована в малоизвестном японском журнале, да и Японию никто особо слушать не будет ближайшие лет 5. Про Нагасаки вообще молчу. Сабин и его коллеги изолировали вирусы от американских солдат, дислоцированных в Индии, Новой Гвинее и на Гавайях в 1944 году, попутно разработав тест на ингибирование гемагглютинации для серологии (если пихать вирус к эритроцитам разных видов животных, то те, эритроциты в смысле, иногда склеиваются, а иногда нет, что косвенно говорит о том, одинаковый у вас образец вируса или разный). Это дало возможность понять, что некоторые штаммы вируса из всех трех географических местоположений были антигенно похожи, а гавайский вирус был обозначен как прототип штамма (HawDENV-1). Несколько изолятов другого антигенно отличного штамма вируса из Новой Гвинеи были названы денге 2. Штамм из Новой Гвинеи "C" был обозначен как прототип вируса (NG’C’-DENV-2). Еще два серотипа, денге 3 и денге 4, были впоследствии выделены от пациентов с геморрагическим заболеванием во время эпидемии в Маниле, Филиппины, в 1956 году.
Со времени изготовления этих оригинальных изолятов тысячи вирусов денге были выделены во всех частях тропиков, получены от комаров, людей и приматов. И все они вписывались в классификацию четырех изначальных серотипов, образуя комплекс денге рода Flavivirus. Но только до недавнего времени. До малазийского номера пять.
Многообразие во всём.
Большую часть истории вируса предполагалось, что именно Ae. аegypti был основным эпидемическим вектором. Ae. aegypti принято считать африканского происхождения по следующим причинам. Во-первых, в Северной и Южной Америке нет близкородственных видов Stegomyia (подрод кусак), в то время как в эфиопских и восточных регионах Африки таких видов существует множество. Во-вторых, Ae. aegypti встречается в Африке как широко распространенный дикий вид, размножающийся в лесу, независимо от человека. Те же популяции, что встречаются в Азии и на Американском континенте, в-основном являются городскими, и их редко можно найти в отсутствие человека.
Таким образом, если мы попробуем восстановить ход событий, то логичным будет предположить, что Ae. aegypti имеет африканское происхождение, но, сумев адаптироваться к перидомической (изменчивой) среде, размножаясь в контейнерах для хранения воды в западноафриканских деревнях, следовал путями работорговли и потихоньку заселял Новый Свет. Постепенно Ae. aegypti стал тесно приспособленным к людям, превратился в обычного пассажира на парусных судах в 17, 18 и 19 веках. И к1800 году aegypti уже утвердился во многих крупных тропических городах по всему миру, особенно в портовых городах Азии и Нового Света, создав плацдармы для дальнейшей глобализации. Однако в Азии Ae. aegypti ранее отсутствовал и при попадании туда не смог стать доминирующим видом Stegomyia в прибрежных городах ни до, ни после Второй мировой войны, хотя и помереть — не помер. В Азии чего-чего, а москитов, комаров, кровососущих, членистоногих и вообще живности хватает.
Распределение до Второй мировой войны aegypti хорошо задокументировано. Из записей о распространении, регистрируемых в течение многих лет, достаточно ясно, что вид очень строго ограничен по широте, не выживая за пределами 45 ° северной широты и 35 ° южной широты. В 18 и 19 веках в теплые летние месяцы aegypti обычно расширял свое географическое распространение на более северные и южные широты, разнося лихорадку денге и желтую лихорадку, пробегаясь по северу Азии конем эпидемий. Но при похолоданиях до 10° C в северных и южных широтах вымирал, соответственно, нарушались циклы воспроизводства вируса. Теплолюбивый падла, в общем.
Многообразие во всём.
Большую часть истории вируса предполагалось, что именно Ae. аegypti был основным эпидемическим вектором. Ae. aegypti принято считать африканского происхождения по следующим причинам. Во-первых, в Северной и Южной Америке нет близкородственных видов Stegomyia (подрод кусак), в то время как в эфиопских и восточных регионах Африки таких видов существует множество. Во-вторых, Ae. aegypti встречается в Африке как широко распространенный дикий вид, размножающийся в лесу, независимо от человека. Те же популяции, что встречаются в Азии и на Американском континенте, в-основном являются городскими, и их редко можно найти в отсутствие человека.
Таким образом, если мы попробуем восстановить ход событий, то логичным будет предположить, что Ae. aegypti имеет африканское происхождение, но, сумев адаптироваться к перидомической (изменчивой) среде, размножаясь в контейнерах для хранения воды в западноафриканских деревнях, следовал путями работорговли и потихоньку заселял Новый Свет. Постепенно Ae. aegypti стал тесно приспособленным к людям, превратился в обычного пассажира на парусных судах в 17, 18 и 19 веках. И к1800 году aegypti уже утвердился во многих крупных тропических городах по всему миру, особенно в портовых городах Азии и Нового Света, создав плацдармы для дальнейшей глобализации. Однако в Азии Ae. aegypti ранее отсутствовал и при попадании туда не смог стать доминирующим видом Stegomyia в прибрежных городах ни до, ни после Второй мировой войны, хотя и помереть — не помер. В Азии чего-чего, а москитов, комаров, кровососущих, членистоногих и вообще живности хватает.
Распределение до Второй мировой войны aegypti хорошо задокументировано. Из записей о распространении, регистрируемых в течение многих лет, достаточно ясно, что вид очень строго ограничен по широте, не выживая за пределами 45 ° северной широты и 35 ° южной широты. В 18 и 19 веках в теплые летние месяцы aegypti обычно расширял свое географическое распространение на более северные и южные широты, разнося лихорадку денге и желтую лихорадку, пробегаясь по северу Азии конем эпидемий. Но при похолоданиях до 10° C в северных и южных широтах вымирал, соответственно, нарушались циклы воспроизводства вируса. Теплолюбивый падла, в общем.
Неожиданным козырем в комарином вторжении оказался вторичный вектор, в который вошли братья кусаки египетского, и первый из них - Ae. albopictus. Азиатский комар, он был преобладающим видом в азиатских деревнях и городах до Второй мировой войны. С начала 1980-х годов этот азиатский вид так же распространился по всему миру благодаря глобализации и в настоящее время встречается на островах Тихого океана, в Северной и Южной Америке, Африке и Европе. Второй - Aedes (Stegomyia) polynesiensis и родственные ему виды scutellaris - они радостно заняли острова Тихого океана. Третий - Aedes mediovittatus - занялся поддержанием DENV на Карибских островах. И не будем забывать про природные циклы. Основной лесной цикл происходит на Малайском полуострове, где все пять серотипов передаются приматам и обратно (Тайланд, Малайзия, Сингапур). В отпуск туда не собирались? Нет?
Спокуха! Если всё-таки собрались, и ни одно москитное облако вас не остановит, читаем дальше, чтобы быть во всеоружии.
Механизмы леса.
Вирус лихорадки денге (DENV) представляет собой РНК-вирус семейства Flaviviridae, как вы уже знаете, это род флавивирусов - тех самых, что из Африки. Род известный, про кого-то писал даже я, а уж ВОЗ и СМИ так давно и вовсю пишут. Туда, помимо Денге, входят вирус желтой лихорадки, вирус Западного Нила, вирус Зика, возбудитель энцефалита Сент - Луис, вирус японского энцефалита, вирус клещевого энцефалита, киасанурская болезнь леса (геморрагическая лихорадка из Южной Индии) и вирус Омской геморрагической лихорадки (ну чем Сибирь хуже Индии?). Большинство из них передаются членистоногими (комарами или клещами), поэтому их также называют арбовирусами (от англ. arthropod-borne viruses).
Вирус денге в-основном передается комарами Aedes - это род комаров Кусаки. Разные его представители обитают по всему земному шару с единственным исключением в виде Антарктиды. Пытаться убить какой-то один вид бессмысленно, так как сегодня путешествуют не комары, а больные. Проще говоря, завезете денге в Сибирь - и распространять её будет не “аегипти”, а его местные друганы. Но, по большей части, именно разносит заболевание теплолюбивый A. aegypti, а статистически его догоняют A. albopictus , A. polynesiensis и A. scutellaris. Люди являются основными носителями вируса, но мы берем числом, а в дикой природе за нас это делают приматы. Чтобы заразиться и стать таким вот волосатым резервуаром, достаточно одного укуса.
Работает это так. Самка комара сосет кровь у больного человека, затем в течение 2–10-дневного периода сама становится носителем, так как вирус начинает размножаться у неё в клетках, выстилающих кишечник. Примерно через 8–10 дней вирус распространяется на другие ткани, включая слюнные железы комара, из-за чего комариха становится заразной и со второго конца. Я конечно утрирую на счет комариных анусов, но большинство этих упырей действительно имеют систему сброса жидкости с “хвоста” - некоторые сбрасывают влагу, оставляя полезные вещества, а некоторые - то, что пересосали. Но, в теории, обоссать он вас может, хотя именно так не заразит.
Спокуха! Если всё-таки собрались, и ни одно москитное облако вас не остановит, читаем дальше, чтобы быть во всеоружии.
Механизмы леса.
Вирус лихорадки денге (DENV) представляет собой РНК-вирус семейства Flaviviridae, как вы уже знаете, это род флавивирусов - тех самых, что из Африки. Род известный, про кого-то писал даже я, а уж ВОЗ и СМИ так давно и вовсю пишут. Туда, помимо Денге, входят вирус желтой лихорадки, вирус Западного Нила, вирус Зика, возбудитель энцефалита Сент - Луис, вирус японского энцефалита, вирус клещевого энцефалита, киасанурская болезнь леса (геморрагическая лихорадка из Южной Индии) и вирус Омской геморрагической лихорадки (ну чем Сибирь хуже Индии?). Большинство из них передаются членистоногими (комарами или клещами), поэтому их также называют арбовирусами (от англ. arthropod-borne viruses).
Вирус денге в-основном передается комарами Aedes - это род комаров Кусаки. Разные его представители обитают по всему земному шару с единственным исключением в виде Антарктиды. Пытаться убить какой-то один вид бессмысленно, так как сегодня путешествуют не комары, а больные. Проще говоря, завезете денге в Сибирь - и распространять её будет не “аегипти”, а его местные друганы. Но, по большей части, именно разносит заболевание теплолюбивый A. aegypti, а статистически его догоняют A. albopictus , A. polynesiensis и A. scutellaris. Люди являются основными носителями вируса, но мы берем числом, а в дикой природе за нас это делают приматы. Чтобы заразиться и стать таким вот волосатым резервуаром, достаточно одного укуса.
Работает это так. Самка комара сосет кровь у больного человека, затем в течение 2–10-дневного периода сама становится носителем, так как вирус начинает размножаться у неё в клетках, выстилающих кишечник. Примерно через 8–10 дней вирус распространяется на другие ткани, включая слюнные железы комара, из-за чего комариха становится заразной и со второго конца. Я конечно утрирую на счет комариных анусов, но большинство этих упырей действительно имеют систему сброса жидкости с “хвоста” - некоторые сбрасывают влагу, оставляя полезные вещества, а некоторые - то, что пересосали. Но, в теории, обоссать он вас может, хотя именно так не заразит.
ирус не оказывает вредного воздействия на самого комара, а вполне мирно с ним уживается всю его дальнейшую комариную жизнь от яичка в прудике до подошвы тайского шлёпка. Комар, однажды укусивший больного, остается заразным всегда. При укусе здорового человека комар переносит вирус денге в кожу вместе со слюнями.
Продолжение в полном объеме, со всеми иллюстрациями, источниками, исследованиями и графиками можно вплоть до наших дней дочитать вот тут в сообществе вк - по ссылке снизу.
Ваш старина - SV.
Продолжение в полном объеме, со всеми иллюстрациями, источниками, исследованиями и графиками можно вплоть до наших дней дочитать вот тут в сообществе вк - по ссылке снизу.
Ваш старина - SV.
Источник:
Ссылки по теме:
- Рыбья кожа лечит ожоги
- Ученые нашли клетку, вызывающую рак
- 8 самых страшных эпидемий 2018 года
- Покойную супругу Гарри Поттера нарезали на 27 тысяч ломтиков
- Новая технология позволяет регенерировать и имплантировать любой повреждённый орган без реакции отторжения
Новости партнёров
реклама
